Le fonti su di lui sono poco precise e rese più oscure dalla leggenda. In pellegrinaggio diretto a Roma dopo aver donato tutti sui beni ai poveri, si sarebbe fermato a ad Acquapendente, dedicandosi all'assistenza degli ammalati di peste e facendo guarigioni miracolose che diffusero la sua fama. Peregrinando per l'Italia centrale si dedicò ad opere di carità e di assistenza promuovendo continue conversione.

Sarebbe morto in prigione, dopo essere stato arrestato presso Angera da alcuni soldati perché sospettato di spionaggio. Invocato nelle campagne contro le malattie del bestiame e le catastrofi naturali, il suo culto si diffuse straordinariamente nell'Italia del Nord, legato in particolare al suo ruolo di protettore contro la peste. Gregorio XIII introdusse il nome di Rocco nel Martirologio Romano, sotto il pontificato di Urbano VIII la Congregazione dei Riti accordo un Ufficio e una Messa propri per le chiese costruite in onore del santo. Infine, nel 1694, Innocenzo XII presrisse ai Francescani di celebrare la festa con rito doppio maggiore, forte della citazione fatta nel 1547 da Paolo IV nella Bolla Cum a nobis di San Roco quale membro del Terz'Ordine di San Francesco.