Secondo il Liber Pontificalis fu eletto papa nel 257 alla morte di Stefano I. San Cipriano che lo definisce "sacerdote buono e pacifico", racconta in una lettera al vescovo africano Successo la persecuzione del 258 in seguito al secondo Editto di Valeriano. Questo prevedeva la decapitazione per vescovi, presbiteri e diaconi, e la confisca dei beni della Chiesa, compresi i cimiteri. Da Papa Damaso si sa che Sisto venne sorpreso nel cimitero, probabilmente quello di San Callisto, mentre insegnava la parola divina e fu decapitato con sei dei sette diaconi di Roma (Felicissimo. Agapito, Gennaro, Magno, Vincenzo e Stefano). Il settimo, il protodiacono Lorenzo, fu ucciso tre giorni dopo sulla via Tiburtina. Sisto II è sepolto nel cimitero di S. Callisto presso la cripta Santa Cecilia.